關於好壞膽固醇

本文取自經濟學人的科技專欄報告：There’s More to Cholesterol。由於我自己不了解這些新的研究結果，所以感到有必要在華人圈子裡分享一下。

從前，人們對膽固醇的認知很簡單。膽固醇分為兩種：一種是會引起動脈阻塞的「壞」膽固醇，即低密度脂蛋白(LDL)，另一種是能幫助疏通動脈的「好」膽固醇，即高密度脂蛋白(HDL)。

公共衛生訊息告訴大家：減少脂肪類食物、紅肉和乳製品的攝入，以降低LDL的水平；增加HDL的水平，則要多運動、多吃水果和蔬菜。由於三分之一的心臟病和五分之一的中風都與LDL過多或HDL過少(或兩者兼有)有關，因此這很重要。自1990年代以來，幫助降低LDL的藥物已開始大量使用，例如他汀類藥物會促進肝臟清除LDL。

然而，二十年來的多項研究讓人們對膽固醇有了新的認識。醫療指南正在修訂，來比較好地反映出患心臟病風險最高的人群。事實上，標準的LDL測量方法未能涵蓋風險最高的膽固醇類型，而那種「超級壞」膽固醇也難以用常規的方法降低。

科學家們還嘗試解開一個謎團：HDL既然好，它在許多情況下為甚麼反而會帶來負面影響？最近的研究表明，HDL水平過高並不好，心臟病、癌症的死亡率都比較高，以及它與多種健康問題有關聯。

這些發現來源於對脂蛋白顆粒更深入的科學認識，人們發現脂蛋白的種類遠遠不止於LDL和HDL兩種。事實上，一個完整的脂蛋白生態系統，其中的居民扮演不同的角色，有些脂蛋白比其他脂蛋白更危險。我們不應該只看這些脂蛋白的密度。

膽固醇是對人體極其重要的生物化學物質。然而，膽固醇若在動脈壁上積聚，就會引發問題，因為它會促使斑塊的結構的形成。這些斑塊可能會破裂，變成血栓，阻塞動脈，導致心臟病發作和中風。

脂蛋白顆粒各式各樣、大小不一，除了包含膽固醇，還有各種脂肪、蛋白質和其它分子。這些分子協調合作，在利用膽固醇的細胞和合成膽固醇的肝臟之間做運輸工作。有些脂蛋白(尤其是LDL)會將膽固醇輸送到需要補充的細胞。輸送完畢後，就回到肝臟進行代謝。另一些脂蛋白(特別是HDL)，則收集多餘的膽固醇，例如清除死亡細胞中的膽固醇)，將其運回肝臟。

LDL和HDL共佔血液循環中膽固醇的80-90%。這個系統若失衡，就會形成斑塊。理論認為，過多的LDL會導致其沉積在動脈壁上的速度超過HDL清除的速率。而這種情況，尤其是在高血壓或慢性發炎的情況下，就會引發健康問題。

LDL過高對人體有害的說法有充分證據支持。首先，他汀類藥物和其他降低LDL的藥物能夠降低心臟病發作的風險。此外，每250人中就有一人攜帶一種基因變異，這種變異會阻礙肝臟清除LDL，與心臟病的發病風險增加20倍有關聯，而且發病往往在中年之前。

但LDL並非唯一的「壞顆粒」。大約五分之一的人攜帶一種基因變異，導致他們體內產生一種名為載脂蛋白(a)的有害蛋白質，這種蛋白質會附著在普通的LDL上，形成新的脂蛋白(a)，即Lp(a)顆粒。體內Lp(a)顆粒水平高的人患早發性心臟病的風險比Lp(a)顆粒水平低或沒有的人高出幾倍。令人擔憂的是，常規血液檢查並沒有檢測Lp(a)，這些高風險患者的驗血結果往往顯示一切正常。而且Lp(a)的水平並不受飲食或生活方式改變的影響--幾個製藥公司正在研發有關藥物。

還有一種類似於LDL的有害顆粒，也無法藉常規醫學檢測知道，即殘粒。它們是某些大型脂蛋白在完成其它運輸後留下的殘餘物，比如chylomicrons是攜帶食物中脂肪的一種微粒，它們通常攜帶的膽固醇量是普通LDL顆粒的好幾倍。理論上，由於殘粒比LDL顆粒大，它們應該比較難以穿透動脈壁造成任何損害，但它們表面那些蛋白質和脂肪卻會造成嚴重傷害。以單一顆粒計算，殘粒引發心臟病的可能性是LDL顆粒的四倍。

實際上，那些容易黏附在動脈壁上並將膽固醇釋放到動脈壁的脂蛋白，由於表面有一種名為載脂蛋白B(ApoB)的蛋白質--每個顆粒都被一條ApoB鏈包裹著，因此是可以測量出來的。歐洲心臟學會認為可以用檢測ApoB來衡量心臟風險，但這種方法尚未被大多數歐美醫師使用。若用了則能夠徹底改變結果：約有20-30%的人LDL膽固醇的水平低，但ApoB的水平高--這部分人群往往會以為自己沒有問題，產生錯誤的安心感。

另外，人們對HDL膽固醇的理解也在不斷發展。 2012年，哈佛醫學院的Sekar Kathiresan所領導的研究團隊報告了一項研究結果，令人驚訝：攜帶能提高HDL水平基因變異的人，心臟病發作幾率並未降低。現在醫生開始認識到，HDL水平過低或過高都會是健康問題，而大多數人的HDL水平處於中等範圍，則認為是健康。

相對較低的HDL可能反映了某些代謝性疾病，例如糖尿病，這些疾病會產生大量殘餘膽固醇，並帶來相應的風險。飲酒會提高HDL，因此，與HDL過高相關的健康問題，在某些情況下可能是由大量飲酒引起的。（人們在研究中往往會隱瞞飲酒量。)

除了酒精之外，似乎還有其它因素在起作用。塞滿膽固醇的HDL顆粒可能有某種功能障礙，導致各種問題。證據表明，太高的HDL膽固醇(在3%至10%的人群中發現)與多種疾病相關，例如糖尿病、非酒精性脂肪肝、慢性腎臟病、老年性黃斑部病變、阿茲海默症和癌症。一些科學家現在認為，功能異常的HDL實際上可能與LDL一樣有害。

研究人員一直在調查，HDL顆粒表面的缺陷蛋白是否能區分功能異常的顆粒。許多蛋白質是有益的。例如阻斷有害酶，支持人體免疫系統，並幫助應對損傷或感染的早期反應。科學家認為，HDL還可以藉對抗發炎、預防動脈損傷、促進組織修復、減少血栓以及幫助控制免疫反應和新陳代謝來保護血管，這些都與它們攜帶的膽固醇數量關係不大。

HDL包含至少280種蛋白質。但要確定哪些蛋白質可能存在於比較危險的HDL顆粒上卻很棘手，因為每個顆粒只攜帶其中兩到三種蛋白質。迄今為止，已有六項諾貝爾獎表彰了人們對膽固醇科學的理解不斷加深。為解開日益複雜的脂蛋白生態系統之謎，很可能會有更多獎項。